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北京大学干细胞研究中心 北京科宇联合干细胞生物技术有限公司 神经干细胞治疗脊髓损伤项目简介 一．背景 脊髓损伤是指创伤本身造成的灰质和白质受损，神经通路中断；继发脊髓损伤是指创伤引起了局部一系列生化改变，使组织缺血、缺氧，膜脂质过氧化，最终导致脊髓细胞死亡、退变、上行下行纤维传导中断。据统计资料显示，在美国原发性脊髓损伤发病率约40例/100万，将近每年新增加11000例。。脊髓损伤患者生活质量极低，使家庭，乃至于社会承受着巨大的经济和精神负担。对于脊髓损伤，除了急性期内的临床复位固定手术外，只有使用一些神经营养因子，或做康复训练治疗，但均不能彻底恢复病人的生理功能，使病人的生活恢复至常人水平。 近年来，随着干细胞研究的不断深入以及越来越多的神经生长因子的发现，移植胚胎和成人的神经干细胞，应用神经生长因子以促进脊髓神经细胞再生、修复和重建，已成为脊髓疾病治疗的基础研究领域的重大课题，为脊髓运动神经元退行性变和脊髓损伤的临床治疗带来了新的曙光。 神经干细胞作为中枢神经系统移植、转基因的细胞载体和损伤修复的材料为人类战胜脊髓性疾病，使患者能够重新站立起来，提高生活质量带来了光明的前景。 国内关于神经干细胞治疗脊髓侧索硬化和脊髓损伤的临床实验性研究有零星新闻报道，未见科学论文。北京科宇联合干细胞生物技术有限公司和北京大学干细胞研究中心协手，无论在人神经干细胞体外培养鉴定、定向诱导分化、临床实验性研究的动物模型建立和干细胞移植研究、以及临床实验性探索，已先行一步，进行了严谨地、科学地、系统地实验，获初步结果。 二．本项目研究的技术关键及技术创新点： 技术关键 1. 体外分选神经干细胞技术平台。 2. 建立转基因神经干细胞系，在国内外处于领先地位。 3. 按HLA的类型建立神经干细胞库。 4. 建立神经干细胞移植后人体无损伤的神经干细胞在体内分化的监控系统，如核磁共振、PET等。 5. 优化完善神经干细胞移植手术入路和相关辅助治疗条件。 创新点 传统观念认为，神经组织成熟或损伤后不能再生。但这一观念现已被打破。近年来随着人们对干细胞认识和研究的深入，逐渐在胚胎和成体动物或人的中枢神经系统中发现神经干细胞的存在。本项目的创新之处，在北京大学干细胞研究中心已建立神经干细胞分离培养技术的工作基础上，将神经干细胞移植从实验室研究走向临床应用的实验性研究，使神经干细胞的研究更接近临床应用，通过我们的努力，利用神经干细胞替代受损神经组织，使神经干细胞的研究产生巨大的社会效益和经济效益。 三． 社会与经济利益 脊髓损伤主要群体年青人，正是年富力强，提高他们的生活质量，不但有很大的社会意义，也面临攻破神经科学的禁区，更有较大的市场机遇。据最新统计资料显示，在美国SCI发病率约40例/100万，将近每年新增加11000例，不包括当场死亡的。SCI的发病原因中，位居首位的是车祸伤，其次是暴力伤，主要是枪击伤。根据脊髓损伤节段的不同，脊髓损伤患者及其家庭，乃至于社会承受着巨大的经济负担，以下图表说明了这一问题： Severity of Injury First Year Each Subsequent Year High Tetraplegia (C1-C4) $572,178 $102,491 Low Tetraplegia (C5-C8) $369,488 $41,983 Paraplegia $209,074 $21,274 Incomplete Motor Functional at any Level $168,627 $11,817 总之，综上所述由多种原因引起脊髓各类疾病的患者们，期望神经干细胞的移植挽救他们的生命，提高生活质量。神经干细胞移植治疗的市场将非常可观。 四．关于我们： 北京科宇联合干细胞医学生物技术有限公司，是由北医基因科技投资有限公司联合海外在干细胞技术领域造诣颇深的留学人员及北京相关的高新技术企业共同投资组建新企业，在资本运营、技术研发和市场化操作方面有着丰富的资源与经验。 在此领域中作出突出成就的数位世界顶尖级美籍华人科学家已加盟本公司。同时在美国和中国组建一流水准的实验中心和临床应用中心，可望在不久的时间内，在基础科研、临床理论和应用、传统产品的改造创新、糖尿病、肝病、血液病、肿瘤等治疗上，获取突破性成就，造福于全人类，并由此将新中国的健康事业推向世界领先的地位。其中哈佛大学的李恩博士专门从事小鼠胚胎干细胞的研究，华盛顿大学的李凌衡博士多年从事干细胞的分离、纯化及培养工作，西雅图癌症研究中心肿瘤医院的廖新生博士从事骨髓移植治疗癌症的研究以及从斯坦福大学回国在北京大学医学部主持干细胞医学研究中心的李凌松博士，都为本项目的确立和实施奠定了技术基础。 五．前期预研工作情况： 北京大学干细胞中心在建立人神经干细胞系和建立人成体组织干细胞库方面积累了一定的工作基础，取得重要的研究成果。 （一）原代神经干细胞的分离、传代培养 北京大学干细胞中心已建立分离和传代培养人神经干细胞的实验方法，已在人胚脑中分离出人神经干细胞，在体外培养获得海马、室管膜下区、大脑皮质、小脑皮质、中脑和视网膜等单细胞克隆神经球，并成功地进行传代、定向诱导分化。 （二）、定向诱导人神经干细胞分化 神经干细胞在一定条件下可定向诱导分化，我们已经尝试用原代培养的单细胞克隆神经球在细胞因子或化学诱导剂的作用下分化为神经元和含酪氨酸羟化酶（TH）的细胞。 （三）、通过基因修饰原代培养的神经干细胞，已获得永生化神经干细胞系 尽管我们已经建立分离和传代培养神经干细胞的方法，但由胚胎干细胞发育至成体组织干细胞，如神经干细胞已经发生一定程度的分化，在体外扩增培养的代数是有限的，细胞克隆化程度低，具有不均一性。如何在体外保持神经干细胞表型的扩增，是我们建立永生化神经干细胞系的初衷。该细胞系具有神经干细胞的一切特性，且安全有效，无致瘤性。 （四）、建立SCI重物下落损伤模型(改良Allen WD法) 造成脊髓重度损伤，将神经干细胞 移植受损脊髓部位，移植神经干细胞四周后，实验动物进行BBB评分和行为观察，运动功能有明显改善。 （五）、建立神经电生理检查脊髓功能平台： 采用运动诱发电位（MEP）来反映脊髓神经传导的情况，是脊髓神经功能恢复最敏感的指标。 脊髓损伤模型进行神经干细胞移植后5周行运动诱发电位检查实验组动物较对照组有明显改善。 （六）、建立BBB神经功能评分平台：采用BBB评分来判断细胞移植后脊髓运动功能恢复的情况。 预实验已经取得了可喜的结果，进一步的大规模动物实验可以证实神经干细胞移植是否可以治疗脊髓损伤，促进脊髓功能的恢复。 六．近期目标 1． 建立完善的神经干细胞系：细胞系入库申请专利。 2． 完成临床实验性研究前的动物实验。 1) 建立神经干细胞移植后在受体组织内的存活、增殖、分化及建立突触联系的研究，明确形态、分子水平和电生理指标。 2) 完成神经干细胞移植与致瘤性的相关性的研究。 3) 完成神经干细胞移植联合临床常用治疗措施的研究。 3． 临床移植治疗的实验性研究。 进行人胚胎脑组织神经干细胞移植拯救脊髓神经元病和各类脊髓损伤病人的临床研究。神经干细胞移植的手术入路、联合临床常规药物治疗的研究。建立无损伤的监控指标，如核磁共振和PET。 4． 治疗病例的积累，在上述研究及临床工作的基础上，使神经干细胞在适应症的病人中应用。
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